連續(xù)制造的高效、質量穩(wěn)定、靈活、自動化程度高、安全、能耗低等優(yōu)勢使其成為制藥行業(yè)生產技術發(fā)展的趨勢。

7月27日人用藥品注冊技術要求國際協調會議（簡稱ICH）發(fā)布消息ICH Q13《原料藥與制劑的連續(xù)制造》到達第二階段即對公眾發(fā)布及征詢意見階段。

ICH Q13指南的發(fā)布對于制藥行業(yè)來具有重要的意義，是繼美國FDA 2019 年 2 月發(fā)布的《連續(xù)制造的質量考量》指南草案后適應性更廣泛的指導性文件，必將加速連續(xù)制造工藝的規(guī)范性管理。

指南以及其中涉及原則適用范圍非常廣泛：

· 化學物質和治療蛋白質的原料藥和藥品的連續(xù)制造（CM）

· 新產品（如新藥、仿制藥、生物仿制藥）的CM

· 現有產品批量生產到CM的轉換

· 原則也適用于其他生物/生物技術

指南主要分為兩大部分

第一部分為指南正文，是關于藥物成分和藥品連續(xù)制造的科學方法和監(jiān)管的基本考慮。包括:

· CM的概念（重申了CM的定義、模式以及CM中批次的定義）

· 科學方式的工藝過程控制策略、生產規(guī)模變化以及連續(xù)工藝驗證法規(guī)方面的考慮

· 法規(guī)監(jiān)管方面考量及關注（工藝描述、批次說明、工藝模型、藥物成分和藥品的穩(wěn)定性、從批生產工藝轉化為連續(xù)生產工藝、工藝驗證、制藥質量體系、生命周期管理、在通用技術文件(CTD)中提交連續(xù)制造的特定信息）

第二部分是附錄，包括四種不同場景(化學原料藥、制劑藥、治療用蛋白質藥物成分以及綜合原料藥和制劑藥)的舉例說明和對干擾管理的期望。

下面將主要提煉指南中與批生產不同的點以及CTD中如何提交關于CM工藝的特定信息

關于CM的批次概念。參考Q7的規(guī)定和原則，CM生產的批次大小可根據以下之一定義：

· 輸出產物的數量

· 輸入物料的數量

· 規(guī)定質量流量下的運行時間

同時指南也提到如果基于CM的原理和特點進行科學論證，也可以考慮采用其他方法來定義批次。批次大小也可以定義為一個范圍。例如，可以通過定義最小和最大運行時間來建立批次大小范圍。

按照指南要求CTD中應說明：

· 確定批次大小的方法和建議的工業(yè)化生產批次大小或范圍

· 如果提出了范圍，則應證明其合理性，并應說明實現范圍的方法

可在藥物質量管理體系（PQS）內管理擬定批量范圍內的批量變化。對超出批準范圍的生產產量的任何批準后變更，應提供數據支持,并進行適當管理（即事先批準或通知）

應定義合適的定量指標，以建立批次間的一致性和系統穩(wěn)健性。例如，當批次大小由收集物料的數量定義時，應考慮相對于每個批次收集物料的轉移物料數量

給定批次的實際預期尺寸應在生產開始前確定，并應根據PQS進行管理

關于CM的工藝驗證：

區(qū)域法規(guī)和指南中規(guī)定的CM工藝驗證要求與批生產工藝相似。除了使用固定數量驗證批次的傳統工藝驗證方法外，還可以使用連續(xù)工藝驗證方法。

使用連續(xù)工藝驗證方案時：

· 應基于對產品和工藝的理解、系統設計和總體控制策略證明使用連續(xù)過程驗證方法合理性

· 應持續(xù)監(jiān)控整體系統性能和物料質量，以便收集實時數據證明在運行期間體系保持在受控狀態(tài)。檔案應包含支持連續(xù)工藝驗證以及提交的控制策略充分性的理由

· 當使用連續(xù)工藝驗證方法支持核心產品發(fā)布時，申請人應有信心確定該驗證活動能夠支持商業(yè)化生產

指南規(guī)定CTD中需要提供的特定信息

ICH 專家工作組計劃2022 年 11月討論公眾反饋建議并簽署文件 , 將指南推進到第 3 階段采納實施階段。

圖片來源ICH

中國國內還沒有連續(xù)制造的法規(guī)。但是隨著國際相關法規(guī)的不斷完善以及國內連續(xù)制造的不斷發(fā)展相信中國的立法已經不遠了。

ICH Q13的發(fā)布對于制藥企業(yè)既是機遇也是挑戰(zhàn)，提升自身實力和提高生產、質量管理標準是企業(yè)與國際接軌贏得發(fā)展的必然之路。

說明：本文種有關ICH Q13指南的內容說明均為原文翻譯，其中部分專業(yè)詞匯參考公眾號“識林"的翻譯，如有任何異議歡迎隨時聯系。

編者語：

ICH Q13的發(fā)布表明制藥CM的過程正在加速!康寧反應器技術致力于推廣連續(xù)流技術的應用，推進連續(xù)化制造進程。近二十年來我們積累了豐富的工藝開發(fā)經驗，擁有專業(yè)的連續(xù)流知識儲備，近百套多樣化的工業(yè)化客戶項目經驗和專業(yè)的工藝開發(fā)和工程應用團隊！康寧反應器技術已經為制藥CM時代的到來做好了充分的準備!

我們呼吁@制藥人行動起來，加入CM的行列！康寧愿攜手制藥同仁在連續(xù)制造的道路上不斷探索，助力制藥企業(yè)提高連續(xù)生產工藝開發(fā)以及工藝轉移的效率！

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