微通道連續(xù)流技術(shù)在醫(yī)藥化工行業(yè)的應(yīng)用越來越廣泛。微反應(yīng)過程控制和監(jiān)控技術(shù)是通向醫(yī)藥化工智能化的重要基石。

使用康寧反應(yīng)器生產(chǎn)醚類化合物的方法，通過在線紅外和HPLC關(guān)聯(lián)，監(jiān)測產(chǎn)品收率。MPC控制模型和PCA監(jiān)控模型相輔相成，提供了一種穩(wěn)定的連續(xù)生產(chǎn)控制方案。

今天，小編就帶您看看他們是如何做到的。

 合成示意圖

2臺計量泵分別將水溶液和有機溶液注入反應(yīng)器。水溶液由氫氧化鉀和4-叔丁基苯酚組成，有機試劑由二氯甲烷(DCM)、芐溴和四丁基溴化銨(TBAB)。

TBAB起著至關(guān)重要的作用，由于反應(yīng)體系的雙相性質(zhì)和試劑不互溶，如果沒有該催化劑，很少或不發(fā)生反應(yīng)。TBAB的濃度直接影響反應(yīng)速率和收率。

實驗中：

• 使用OPC（用于過程控制的一個工業(yè)標準）接口建立反應(yīng)器裝置、泵和溫度探頭之間的通信；

• 通過OPC，利用Pharma AV軟件收集所有過程數(shù)據(jù)，如溫度和壓力，并實時寫入各種設(shè)定點，如泵速和循環(huán)器溫度SP；

• 收集FT-IR數(shù)據(jù)，以使設(shè)計的PLS（偏最小二乘法）校準模型能夠預(yù)測產(chǎn)品收率；

• 同時反向在MPC方案中用于實時控制和過程監(jiān)控。

 圖2. 康寧反應(yīng)器裝置圖

過程控制與監(jiān)控方案設(shè)計
在過程控制與監(jiān)控方案中，MPC控制模塊，將來自PLS校準模型的實時康寧微通道反應(yīng)器中醚收率，預(yù)測控制到期望的設(shè)定值。

此外，該收率預(yù)測與連續(xù)流工藝過程數(shù)據(jù)一起，用于開發(fā)的PCA監(jiān)測器中，以檢測并指示工藝/反應(yīng)相關(guān)的故障。

圖3. 先進過程控制與監(jiān)控方案流程

                  圖4. MPC控制器構(gòu)成

1. PLS校準模型設(shè)計

以泵1和泵2轉(zhuǎn)速以及溫控器溫度為因素，在反應(yīng)器中進行了實驗設(shè)計(DOE)。泵的轉(zhuǎn)速在200到425 rpm之間，來調(diào)節(jié)水相與有機相的比例。

當(dāng)反應(yīng)穩(wěn)定后，在反應(yīng)器出口收集樣品，使用HPLC進行定量分析，后端裝備FT-IR探針用于醚的紅外光譜測定。

HPLC所測定的定量收率與在線FT-IR光譜實時預(yù)測醚的收率相關(guān)聯(lián)，并建立校準模型。

                 圖5. 泵速、溫度和醚收率的實時變化

      圖6. FT-IR光譜（左）以及在1204cm⁻¹左右，收率不同的醚吸收峰

對實驗過程中采集的在線FT-IR光譜進行預(yù)處理后，得到FT-IR光譜圖和一個醚光譜峰值約1204 cm⁻¹(圖6右側(cè)圖)。從HPLC數(shù)據(jù)可知，FT-IR的醚峰和HPLC百分比產(chǎn)率之間有很強的相關(guān)性。

MPC控制方案是控制兩個泵速度和循環(huán)器溫度SP，以將醚收率控制在所需的設(shè)定點。

PCA（Principal Component Analysis，主成分分析，一種統(tǒng)計方法） Process Monitor利用醚的產(chǎn)率預(yù)測值和反應(yīng)器過程數(shù)據(jù)，來監(jiān)控反應(yīng)過程中的故障。

3. 過程監(jiān)控PCA模型開發(fā)

PCA（Principal Component Analysis，主成分分析統(tǒng)計法）利用醚的收率預(yù)測值和反應(yīng)器過程數(shù)據(jù)，來監(jiān)控反應(yīng)過程中的故障。

SPE值（平方預(yù)測誤差奇異值分解）高于95%閾值，表明數(shù)據(jù)相關(guān)性出現(xiàn)故障。而??²超過其閾值，反映了過程偏離其多元平均值。

為了驗證模型的有效性和穩(wěn)定性，作者實驗了三種連續(xù)化反應(yīng)：100%催化劑濃度的標準化學(xué)反應(yīng)工藝，以及2種不規(guī)則化學(xué)反應(yīng)工藝（分別具有75%和50%催化劑濃度），均在三個不同醚收率設(shè)定值下，評估MPC和PCA控制性能。