四氟化硫是二乙胺基三氟化硫（DAST）的前驅(qū)體，其自身也是一種高效的脫氧氟化試劑，可以將醇、醛、酮和羧酸分別轉(zhuǎn)化為-F、-CHF2、-CF2-、和-CF3或-COF。由于四氟化硫的低沸點、高毒性等理化性質(zhì)，在釜式工藝中經(jīng)常需要過量使用。
奧地利格拉茨大學(xué)化學(xué)研究所、連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團隊和Lonza先進(jìn)化學(xué)技術(shù)團隊的科學(xué)家，介紹了一種連續(xù)化精確調(diào)控四氟化硫的脫氧氟化方案，該方案提高了反應(yīng)收率和立體選擇性、降低了爆炸風(fēng)險和生產(chǎn)成本。
SF4連續(xù)氟化反應(yīng)系統(tǒng)
在SF4連續(xù)氟化反應(yīng)裝置中，SF4和N2兩路氣體物料通過氣體鋼瓶連接質(zhì)量流量計精確控制，底物、堿和溶劑等液體物料通過注射泵進(jìn)料，物料在T形接頭中混合并在加熱的管道中反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過在線核磁的流動樣品池進(jìn)行實時核磁監(jiān)測。
與間歇式高壓反應(yīng)釜相比，該裝置的特點是：
1、氣液兩相物料在通過裝有疏水膜的分離器在線分離；
2、液相物料取樣時通過氫氧化鈉水溶液淬滅；
3、氣相物料通過裝有氫氧化鈉水溶液的洗氣瓶吸收；
4、反應(yīng)體系封閉，可以防止SF4潮解引起的腐蝕問題。
SF4應(yīng)用于連續(xù)脫氧氟化反應(yīng)
1、苯乙醇為底物：首先以苯乙醇為底物對脫氧氟化過程進(jìn)行了研究，測試了不同的溶劑、原料濃度、反應(yīng)溫度、SF4和堿的當(dāng)量、反應(yīng)停留時間對反應(yīng)的影響。
在50℃、4.6分鐘反應(yīng)停留時間、1當(dāng)量SF4條件下，產(chǎn)物的分離收率可達(dá)83%。
2、不同的醇羥基底物：在優(yōu)選工藝條件下，作者對不同的醇羥基底物進(jìn)行了脫氧氟化反應(yīng)的研究。
上圖中產(chǎn)物（2i~2l）的高分離收率表明該氟化工藝對Cbz、Bz、Boc等保護(hù)基有很好的化學(xué)兼容性。以L-1r（L-乳酸甲酯）為反應(yīng)底物，經(jīng)氟化之后可以得到高純度的產(chǎn)物D-2r，分離收率81%，ee值99%，表明了該脫氧氟化工藝是構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的SN2過程。
3、不同的醛為底物：以不同的醛為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到二氟代產(chǎn)物，帶有給電子基團的芳醛底物（4-甲氧基苯甲醛）可以得到定量收率的產(chǎn)物。
4、不同的羧酸為底物：以不同的羧酸為底物進(jìn)行脫氧氟化之后得到酰氟產(chǎn)物，帶有給電子基團的羧酸底物均可以得到很高收率的產(chǎn)物。
桌上核磁對氟化反應(yīng)進(jìn)行在線監(jiān)測
桌上型核磁被用于該脫氧氟化工藝的在線監(jiān)測，帶有壓力的反應(yīng)混合物經(jīng)過核磁內(nèi)部的PFA流動樣品池進(jìn)行核磁分析。
1、為氟化試劑SF4和內(nèi)標(biāo)物三氟甲苯在溶劑中的氟譜以及底物3a（苯丙醛）經(jīng)脫氧氟化所得反應(yīng)液的氟譜對比圖；
2、為不通反應(yīng)條件下核磁在線監(jiān)測與氣相色譜離線檢測的對比圖；
3、對應(yīng)圖b中不同的反應(yīng)條件。
有機氟化合物在有機化學(xué)，特別是藥物合成中至關(guān)重要。藥物化學(xué)家經(jīng)常會將碳氟鍵引入藥物分子以調(diào)節(jié)其代謝穩(wěn)定性和藥理作用。至2023年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的23個小分子藥物中有8個是氟化物。
通過連續(xù)合成應(yīng)用四氟化硫的優(yōu)點非常顯著：（1）加壓條件下提高氣體溶解度并優(yōu)化四氟化硫利用率；（2）通過條件強化提高了反應(yīng)的時空收率；（3）在線淬滅未反應(yīng)的活性氣體使工藝本質(zhì)更安全。
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